Bunkový zápal – čo všetko spôsobuje 4.71/5 (7)

Čo má narazený palec na nohe alebo trieska v prste na ruke spoločného s rizikom vzniku Alzheimerovej choroby, infarktu alebo rakoviny hrubého čreva? Viac ako si myslíte. S tým, ako sa vedci do hĺbky snažia odhaľovať príčiny chorôb, sa dostávajú viac k základom fungovania ľudského tela a odhaľujú sa im väzby na prastarý obranný mechanizmus, jeden zo základných imunitných reakcií – zápal. Biologický proces , ktorý mení tkanivo okolo triesky na červenú a spôsobuje opuch, je zrejme podľa posledných výskumov aj príčinou väčšiny civilizačných chorôb súčasnosti. Pokiaľ majú vedci pravdu, mohlo by to radikálne zmeniť prístupy v liečení chorôb a spôsoby ako si udržať zdravie do vysokého veku.

Tichý zabijak

Zápal je obranným mechanizmom tela proti útokom rôznych baktérií, vírusov a parazitov spôsobujúcich ochorenia. Keď dôjde k takému útoku a patogén sa dostane do tela, zápal nastolí obranný útok namierený proti útočníkovi a tkanivu, ktoré mohol infikovať. Po úspešnej likvidácii útoku zápal ustupuje a nastáva proces hojenia.

Problém je pokiaľ sa i po likvidácii útočníka zápalový proces nezastaví a pokračuje ďalej. Príčinou môže byť genetická dispozícia. Inokedy proces zápalu môže udržovať fajčenie alebo vysoký krvný tlak. Niečo, čo zaťažuje telo naviac, a to vďaka tomu pokračuje v obrannej reakcii, aj keď pôvodný patogén, ktorý zápal spustil, je dávno zlikvidovaný. Z prechodného stavu sa stáva stav chronický. A vypadá to, že práve tento mechanizmus je základom mnohých závažných chorôb stredného a vyššieho veku.

Chronický zápal

Chronický zápal poškodzuje závažným spôsobom telo. Destabilizuje usadeniny cholesterolu v koronárnych tepnách, čo môže viesť k infarktom a mozgovým mŕtviciam. Požiera nervové bunky v mozgu pacientov s Alzheimerovou chorobou. Môže dokonca podporovať množenie abnormálnych buniek a uľahčovať ich premenu na rakovinu.

Tento koncept je tak fascinujúci, pretože ak by sa potvrdil, mohlo by to znamenať nový a jednoduchší spôsob v zdolávaní mnohých chorôb. Miesto, aby sa liečili jednotlivé choroby samostatne – ochorenie srdca, Alzheimerova choroba a censored hrubého čreva – tak by mohol existovať jediný protizápalový liek, ktorý by zabránil všetkým trom.

Fascinujúce je tiež to, že celý proces naznačuje, že naše telá sa mohli stať obeťami vlastného úspechu z hľadiska evolúcie. Mechanizmy, ktoré boli dôležité, aby nás ochránili v dobách, keď sme nemali zariadenie na čistenie vody a kanalizáciu, sa teraz, keď sa dožívame vyššieho veku, obracajú proti nám a vymykajú sa kontrole. A vypadá to, že aj mnoho atribútov západného životného štýlu, ako je strava s vysokým obsahom cukrov a nasýtených tukov, sprevádzaná malým alebo žiadnym pohybom, uľahčuje rozvoj chronických zápalových procesov. Toľko teória.

Zníženie zápalu ako prevencia mnohých chorôb

Napríklad v roku 2000 vedci došli k záveru, že u pacientov užívajúcich prípravok Celebrex, liek na predpis od spoločnosti Pfizer, ktorý bol pôvodne navrhnutý na liečbu zápalu pri artritíde, je menej pravdepodobné, že u nich dôjde k vzniku črevných polypov – abnormálnemu rastu, ktorý môže viesť k rakovine. Dnes existujú desiatky klinických štúdií prípravku Celebrex, ktoré mimo iné testujú, či tento liek môže tiež zabrániť rakovine prsníka, oddialiť stratu pamäte alebo spomaliť progresiu ničivej neurodegeneratívnej poruchy známej ako Lou Gehrigova choroba.

Islandská biotechnologická spoločnosť DeCode Genetics oznámila, že zahajuje pilotnú štúdiu, ktorá by otestovala, či protizápalový liek, ktorý je vo vývoji pre použitie na liečbu astmy, môže pôsobiť ako prevencia infarktu.
Deduškom všetkých protizápalových liekov je samozrejme aspirín a milióny Američanov ho už užívajú, aby predchádzali infarktu. Množia sa však dôkazy, že môže tiež bojovať proti rakovine hrubého čreva a dokonca aj proti Alzheimerovej chorobe znížením zápalu v zažívacom trakte a v mozgu.
Tento nový pohľad na zápal mení spôsob, akým niektorí vedci vykonávajú lekársky výskum. “Prakticky celé naše úsilie v oblasti výskumu a vývoja je teraz zamerané na hľadanie súvislostí medzi zápalom a censured,” hovorí Dr. Robert Tepper, prezident výskumu a vývoja v spoločnosti Millennium Pharmaceuticals v Cambridge v štáte Massachusetts.

Ako vlastne celý proces zápalu prebieha v detaile

Jedná sa o celú kaskádu procesov, ktoré nastávajú vždy, keď je telo vystavené traume alebo zraneniu. Napríklad keď sa porežeme na prste, tak špeciálne sentinelové bunky upozornia imunitný systém na možnú prítomnosť baktérií. Ďalší druh bielych krviniek nazvaných žírne bunky uvoľní do miesta zranenia chemickú látku nazývanú histamín. Tým dochádza k rozšíreniu ciev a vlásočníc, aby sa k postihnutému miestu mohli dostať ďalšie druhy t-lymfocytov zvaných makrofágy. Tie zahajujú ďalšiu líniu útoku na patogény a zároveň uvoľnia ďalší druh chemikálií zvaných cytokíny. Tie zaplavia bojisko a zničia patogény a aj poškodené tkanivo. V tejto vojne nezostávajú žiadni ranení. Starí Rimania trefne prirovnávali zápal k požiaru.

Vrodená a naučená imunita

Táto reakcia prebieha vďaka vrodenej imunite v prípade akéhokoľvek útoku na organizmus. Aj primitívne organizmy ako hviezdice sa bránia rovnakým mechanizmom. U vyšších organizmov sa naviac vyvinul presnejší obranný mechanizmus, ktorý dokáže riadiť a zosilňovať vrodenú odozvu a vytvára špecializované protilátky vytvorené na mieru pre cielenie na konkrétny druhy baktérií a vírusov. Tomuto systému sa hovorí naučená imunita a umožňuje napríklad vývoj vakcín.

Vrodená a naučená imunologická obrana, ktorá pracuje v tandeme, bojuje v bitkách, pokiaľ nezničí všetky napádajúce baktérie. V záverečnom návale aktivity sa uvoľní posledná vlna cytokínov, zápalový proces ustúpi a začne hojenie.

Problémy začínajú, keď z nejakého dôvodu zápalový proces pretrváva a stáva sa chronickým. Konečné dôsledky sú rôzne a závisia na tom, ktorým smerom sa chronický zápal uberá. Medzi prvými, ktorí uznali širšie dôsledky chronického zápalu, boli lekári v oblasti srdca, ktorí si všimli, že zápal hrá kľúčovú úlohu pri kardiovaskulárnych ochoreniach.

Je vaše srdce v plameňoch?

Ešte nedávno lekári považovali infarkty za skôr „inštalatérsky“ problém. Tuk sa postupne usadzuje v cievach až dôjde k ich upchatiu a preruší sa prívod krvi do srdca. Látku pre tieto usadeniny poskytovala molekula zvaná LDL – čiže zlý cholesterol. Ktokoľvek s vysokou hladinou LDL bol vystavený väčšiemu riziku vzniku srdcových ochorení. S vysvetľovaním vecí je jeden problém – niekedy sú totiž vysvetlenia smrteľne chybné. Polovica všetkých infarktov sa totiž vyskytuje u ľudí s normálnou hladinou cholesterolu. Ako sa zlepšili zobrazovacie techniky, lekári k svojmu prekvapeniu zistili, že najnebezpečnejšie plaky nemusia byť nutne tak veľké. Niečo, čo ešte nebolo identifikované, spôsobovalo prasknutie týchto usadenín a vyvolalo masívne zrazeniny, ktoré prerušili prívod krvi do srdca. V 90. rokoch minulého storočia sa doktor Paul Ridker a jeho výskumný tým v Brigimhamu presvedčil, že za prasknutie plakov bola zodpovedná nejaká zápalová reakcia, a pokúsil sa to dokázať.

CRP faktor

Bolo k tomu potreba jednoduchý krvný test, pri ktorom meral hodnoty jednej molekuly, ktorú produkuje pečeň v reakcii na zápalovú reakciu prebiehajúcu v organizme. Jedná sa o molekuly reaktívneho proteínu – CRP. Pri závažných bakteriálnych infekciách hodnoty CRP rýchlo vystrelia z hodnoty menšej ako 10 mg /l k 1000 mg/l. Doktora Ridkera zaujímali ale veľmi nízke hladiny CRP, ktoré našiel aj u inak zdravých ľudí, a ktoré naznačovali len mierne zvýšenú hladinu zápalu. K tomu je avšak potrebný špeciálne navrhnutý CRP test so zvýšenou citlivosťou. Do roku 1997 Ridker so svojim tímom preukázali, že u zdravých mužov stredného veku s najvyššími hodnotami CRP bola v nasledujúcich šiestich rokoch trikrát vyššia pravdepodobnosť infarktu ako u mužov s najnižšími hodnotami CRP. Zistili, že pri hodnotách CRP 3,0 mg / l alebo vyšších sa môže strojnásobiť vaše riziko srdcových ochorení. Nebezpečie sa zdá byť ešte väčšie u žien ako u mužov. Oproti tomu ľudia s extrémne nízkou hladinou CRP, nižšou ako 0,5 mg / l, majú zriedka infarkt.

Lekári stále nevedia s istotou, ako by zápal mohol spôsobiť prasknutie plaku. Ale majú teóriu. Ako sa zvyšuje hladina LDL cholesterolu v krvi, čiastočne presakuje do výstelky koronárnych tepien a uviazne tam. Makrofágy, upozornené na prítomnosť niečoho, čo do cievnej steny nepatrí, prídu a pokúsia sa vyčistiť cholesterol. Pokiaľ z akéhokoľvek dôvodu začnú signály cytokínov zvyšovať zápalový proces namiesto toho, aby ho znižovali, doska usadeného cholesterolu sa stane nestabilnou. Lékaři stále nevědí jistě, jak by zánět mohl způsobit prasknutí plaku. Ale mají teorii. Jak se zvyšuje hladina LDL cholesterolu v krvi, částečně prosakuje do výstelky koronárních tepen a uvízne tam. Makrofágy, upozorněné na přítomnost něčeho, co do cévní stěny nepatří, přijdou a pokusí se vyčistit cholesterol. Pokud z jakéhokoli důvodu začnou signály cytokinů zvyšovat zánětlivý proces namísto toho, aby jej snižovaly, deska usazeného cholesterolu se stane nestabilní.

„Nejedná sa o popretie cholesterolu ako rizikového faktoru,” hovorí doktor Ridker. „Cholesterolové usadeniny, vysoký krvný tlak, fajčenie – to všetko prispieva k vývoju podkladových plakov.” „Zdá sa ale, že je to práve zápal, čo prispieva k náchylnosti týchto plakov sa uvoľniť a spôsobiť infarkt.“

Nový pohľad na cukrovku

Predtým ako Dr. Frederick Banting a jeho kolegovia na univerzite v Toronte izolovali inzulín v 20. rokoch 20. storočia, skúšali lekári liečiť cukrovku vysokými dávkami salicylátov, čo je skupina látok podobných aspirínu. V tej dobe boli tak zúfalí, že dokonca skúšali aj morfium a heroín. Salicylátový prístup síce znížil hladinu cukru, ale za vysokú cenu. Nežiadúce účinky zahrňovali neustále zvonenie v ušiach, bolesti hlavy a závraty. Dnešná liečba cukrovky pomocou inzulínu je omnoho bezpečnejšia. Vedci však v posledných niekoľko rokoch opäť skúmali salicylát k získaniu nových informácií o vývoji cukrovky.

Tukové bunky chrlia zápalové cytokíny

Zistili, že cukrovka vzniká zložitou súhrou medzi zápalmi, inzulínom a tukom – či už v strave alebo vo veľkých záhyboch pod kožou. Tukové bunky sa totiž skutočne chovajú podobne ako imunitné bunky a chrlia zápalové cytokíny, obzvlášť keď priberáte na váhe. Kde presne zápal vstupuje do hry – či ako príčina alebo následok – je zatiaľ nejasné. Avšak dôvody preto mu prisúdiť zásadnú, teda príčinnú rolu, sú čím ďalej silnejšie. Doktor Steve Sholeson, vedúci výskumného centra pre cukrovku v americkom Bostone, vyšľachtil myši, ktorých tukové bunky produkovali cytokíny vo veľkom množstve. Na tieto myši nefungoval inzulín a veľmi rýchlo sa u nich rozvinul vážny diabetes. „Celý proces sa môže spustiť jednoduchou podporou zápalu“ hovorí doktor Sholeson.

To naznačuje, že dobre načasovaný zásah do zápalového procesu môže zvrátiť niektoré prejavy cukrovky. Niektoré z liekov, ktoré sa už používajú k liečbe cukrovky, môžu fungovať, pretože tiež tlmia zápalovú reakciu. Predbežný výskum naviac naznačuje, že vysoké hladiny CRP môžu ukazovať na väčšie riziko cukrovky. Ale je príliš skoro hovoriť o tom, či zníženie hladiny CRP udrží cukrovku na uzde.

Rana, ktorá sa nikdy nehojí

V šesťdesiatych rokoch 19. storočia renomovaný patológ Rudolf Virchow špekuloval, že rakovinové nádory vznikajú v mieste chronického zápalu. O storočie neskôr onkológovia venovali väčšiu pozornosť úlohe, ktorú hrajú rôzne genetické mutácie pri podpore abnormálnych rastov, ktoré sa nakoniec stanú malígnymi. Dnes vedci skúmajú možnosť, že mutácie a zápaly sú vzájomne sa posilňujúce procesy, ktoré keď uniknú kontrole, môžu transformovať normálne bunky na potenciálne smrtiace nádory.

Voľné radikály

Ako sa to môže stať? Jednou z najúčinnejších zbraní produkovaných makrofágmi a inými zápalovými bunkami sú takzvané voľné radikály kyslíka. Tieto vysoko reaktívne molekuly ničia takmer všetko, čo im skríži cestu – hlavne DNA. Avšak pokiaľ bunku iba poškodia, bez toho aby ju kompletne zničili, môže to viesť ku genetickej mutácii. Bunka sa tak ďalej môže deliť a rásť. „Avšak abnormálny rast nie je stále nádor“, hovorí Lisa Coussens, biologička v Centre pre komplexný výskum rakoviny pri Kalifornskej univerzite v San Franciscu. „Pre imunitný systém ale takto poškodené miesto vypadá ako rana, ktorú je potrebné zaceliť. Na miesto sú teda povolané imunitné bunky, ktoré so sebou prinesú rastový faktor a celý rad proteínov, ktoré privolajú zápalové cytokíny.“ vysvetľuje doktorka Coussensová. „A tie neustále prúdia do poškodeného miesta a snažia sa zaceľovať ranu. Ale miesto zaceľovania a uzdravovania kŕmia bunky rastovým faktorom.“

Proteín COX-2

Niekedy je dôvod počiatočného zápalového cyklu zrejmý. Napríklad u chronického pálenia záhy, ktoré neustále kúpe výstelku pažeráka žalúdočnou kyselinou, čo človeka predurčuje k rakovine pažeráka. Inokedy je to menej jasné. Vedci skúmajú úlohu enzýmu zvaného cyklooxygenáza 2 (COX-2) pri rozvoji rakoviny hrubého čreva. COX-2 je ďalší proteín produkovaný telom počas zápalu.

V posledných rokoch vedci preukázali, že ľudia, ktorí užívajú denné dávky aspirínu – o ktorom je známe, že blokuje COX2 – majú menšiu pravdepodobnosť vzniku prekanceróznych rastov nazývaných polypy. Problém s aspirínom je však ten, že môže tiež spôsobiť vnútorné krvácanie. Následne v roku 2000 vedci preukázali, že Celebrex, ďalší inhibítor COX-2, u ktorého je menej pravdepodobné, že spôsobí krvácanie, ako aspirín, tiež znižuje počet polypov v hrubom čreve.

Mali by ste teda užívať Celebrex k prevencii rakoviny hrubého čreva? Ešte je príliš skoro na toto tvrdenie. „COX-2 je zjavne jedným z faktorov rakoviny hrubého čreva. Ale nemyslím si, že to je výlučná odpoveď,” hovorí Ray DuBois, riaditeľ prevencie rakoviny v Cancer Center Vanderbilt-Ingram v Nashville v Tenne. „Je potrebné preskúmať mnoho ďalších komponentov.”

Aspirín na Alzheimerovu chorobu?

Keď sa lekári liečiaci pacientov s Alzheimerovou chorobou podrobnejšie pozreli na to, kto podľa všetkého tejto chorobe podľahol, odhalili zaujímavú stopu: u tých, ktorí užívali protizápalové lieky na artritídu alebo srdcové choroby, došlo k rozvoji poruchy omnoho neskôr. Možno ich imunitný systém omylom videl charakteristické plaky a spletence, ktoré sa hromadia v mozgoch pacientov s Alzheimerovou chorobou, ako poškodené tkanivo, ktoré je potrebné odstrániť. Pokiaľ áno, nasledujúca zápalová reakcia spôsobovala viac škody ako úžitku. Zablokovanie protizápalovými prípravkami by mohlo obmedziť alebo aspoň oddialiť akékoľvek poškodenie kognitívnych funkcií.

Gliové bunky

Najpravdepodobnejšími vinníkmi sú tentokrát gliové bunky, ktorých úlohou je vyživovať a komunikovať s neurónmi. Vedci zistili, že gliové bunky môžu tiež pôsobiť podobne ako žírne bunky kože a produkovať zápalové cytokíny, ktoré aktivujú ďalšie imunitné bunky. „Gliové bunky sa pokúšajú vrátiť mozog do normálneho stavu,” vysvetľuje Linda Van Eldik, neurobiologička na lekárskej fakulte Northwestern University Feinberg v Chicagu. „Ale z nejakého dôvodu sa zdá, že u neurodegeneratívnych ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba, sa tento proces dostane mimo kontrolu. Dochádza ku chronickej aktivácii gliových buniek, ktorá vedie k zápalovému stavu.“

Zdá sa, že niektorí ľudia sú citlivejší na plaky v mozgu ako iní. Možno majú genetickú predispozíciu. Alebo u nich možno prebieha dlhotrvajúca bakteriálna infekcia, ako je ochorenie ďasien, ktorá udržuje vnútorné zápalové reakcie a nakláňa rovnováhu smerom ku chronickému zápalu.

Predbežný výskum naznačuje, že tobolky s nízkymi dávkami aspirínu znižujú u človeka riziko Alzheimerovej choroby. Väčšinu týchto preventívnych opatrení je bohužiaľ nutné zahájiť dostatočne skoro, predtým ako sa objavia neurologické problémy. „To, čo sme sa u demencii naučili je, že je veľmi ťažké zlepšiť ľudí, ktorí ju už majú,“ hovorí Dr. Ernst Schaefer, profesor medicíny a výživy na Tuft’s Friedman School of Nutrition v Bostone. „Je ale možné stabilizovať ľudí a preventívne predchádzať ochoreniu.”

Keď telo napadá seba samo

Žiadni lekári nemajú viac skúseností s liečbou chronických zápalov ako lekári, ktorí sa špecializujú na reumatoidnú artritídu, roztrúsenú sklerózu, lupus a ďalšie autoimunitné poruchy. Po celé desaťročia poskytujú tieto ochorenia dokonalé príklady tela, ktoré je vo vojne samo so sebou. Iskra, ktorá poháňa túto vnútornú deštrukciu, avšak nepochádza z prebytočných zásob cholesterolu alebo tvrdohlavej bakteriálnej infekcie. Miesto toho super sofistikovaná, naučená imunologická obrana tela omylom riadi zápalový útok proti zdravým bunkám na miestach ako sú kĺby, nervy a spojivové tkanivo.

V priebehu posledných niekoľko rokov dokázali silné lieky ako Remicade a Enbrel, ktoré sa zameriavajú na špecifické zápalové cytokíny, zázraky proti reumatoidnej artritíde a ďalším autoimunitným poruchám. Ale ako sa v medicíne často stáva, lieky tiež spôsobili určité problémy. Napríklad u pacientov, ktorí užívajú Remicade, je o niečo vyššia pravdepodobnosť vzniku tuberkulózy. Zdá sa, že rovnaké zápalové cytokíny, ktoré napadli ich kĺby, ich tiež chránili pred TBC.

Roztrúsená skleróza

Zápal môže predstavovať väčší problém v ranných štádiách autoimunitných ochorení ako je roztrúsená skleróza. Nakoniec dochádza k zničeniu takého množstva tkaniva, že poškodenie nervov sa stáva trvalým. „Vašim pôvodným cieľom je udržať imunitnú odpoveď pod kontrolou, ale potom sa musíte spýtať, ako podporíte opätovný rast poškodeného tkaniva,” hovorí Dr. Stephen Reingold, viceprezident pre výskumné programy v Národnej spoločnosti pre roztrúsenú sklerózu. Môže trvať desiatky rokov, kým sa to podarí zistiť.

Astma bez alergií?

Jednou z najzaujímavejších otázok dnes v imunológii je, prečo každý netrpí astmou. Koniec koncov, vzduch, ktorý dýchame, je plný baktérií, vírusov a iných dráždivých látok. Pretože polovica zo 17 miliónov Američanov s astmou je precitlivená na bežné látky ako sú mačacia srsť alebo peľ, je logické, že ich alergické reakcie vyvolávajú chronický zápal v ich telách. Ľudia, u ktorých sa astma vyvinie až v dospelosti, často ale alergie nemajú. Lekári stále nevedia, čo je príčinou ich choroby, ale príznaky zápalu sa v ich pľúcach i tak vyskytujú.

Mnoho spôsobov liečby astmy je navrhnutých tak, aby potlačovali zápal, aj keď túto chorobu stále neliečia. „Môže to znamenať, že zápalová hypotéza nie je úplne správna alebo že lieky, ktoré používame k liečbe zápalu, nie sú úplne účinné,“ hovorí Dr. Stephen Wasserman z Kalifornskej univerzity v San Diegu. “Existuje ešte mnoho otázok, na ktoré nepoznáme odpovede.”

Chronický zápal hrá kľúčovú úlohu u mnohých chronických chorôb

Všade, kam sa obrátia, lekári nachádzajú dôkazy o tom, že zápal hrá u chronických ochorení väčšiu úlohu ako si mysleli. To ale nutne neznamená, že vedia, čo s tým majú robiť. “Práve sme v chaose,” hovorí doktorka Gailen Marshallová, imunologička lekárskej fakulte University of Texas v Houstone. “Rozvíjame myšlienku, aby sme zvýšili povedomie.” Ale zatiaľ ešte nemôžeme odporučiť konkrétnu liečbu.“

To sa čoskoro môže zmeniť. Vedci hľadajú mimo aspirín aj ďalšie viacúčelové lieky, experimentálne lieky, ktoré blokujú zápal s väčšou presnosťou. Spoločnosť Millennium Pharmaceuticals testuje druh lieku s názvom Velcade, ktorý už bol schválený pre liečbu mnohonásobného myelómu, proti rakovine pľúc a ďalším malignitám. Existuje však pocit, že je potrebné vykonať omnoho podstatnejší výskum povahy zápalu, než vedci pochopia, ako najlepšie obmedziť poškodenia chronických ochorení.

Čo môžeme všetci urobiť preto, aby sme utíšili zápalové požiare v našich telách?

Niektoré rady môžu znieť povedome, ale nové výskumy o povahe zápalových reakcií nám dávajú novú motiváciu, aby sme ich dodržovali. Tukové bunky produkujú cytokíny. Znížiť hmotnosť, zredukovať percento telesného tuku (celkom 56 % dospelých v Českej republike trpí nadváhou) – znamená produkovať menej zápalových cytokínov. Rovnako tak pravidelné cvičenie, 30 minút denne, každý deň v týždni. Správne čistenie zubov chráni pred ochorením ďasien, čo je ďalší zdroj chronického zápalu. Konzumujte potraviny, ktoré majú protizápalové vlastnosti. Ovocie, zelenina, bylinky sú plné látok, ktoré zneškodňujú voľné radikály. Dostatok kvalitného spánku taktiež hasí zápalové procesy.